Leucemias

Las leucemias son un tipo de cáncer de la sangre. Se desarrollan a partir de una célula de la médula ósea que sufre un cambio y genera las células cencerosas de la leucemia. Depende del tipo de célula que se afecte. Si el cambio tiene lugar en un tipo de célula de la médula que forma linfocitos, la leucemia es linfocítica o linfoblástica; si el cambio se produce en la célula mieloide, que es la que suele formar glóbulos rojos, algunos glóbulos blancos y plaquetas, la leucemia va a ser de tipo mieloide. Es aguda o crónica según el tiempo de desarrollo. Las leucemias agudas son una urgencia médica, deben diagnosticarse y comenzar a tratamiento rápidamente. Las crónicas en cambio, nos dan más tiempo para diagnosticarse y tratarse. Dentro de las más frencuentes:

• Leucemia mieloide aguda (LMA)
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)
• Leucemia mieloide crónica (LMC)

A continuación detallaremos cada entidad:

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

La leucemia mieloide aguda, como todas las leucemias agudas es una urgencia médica. Se origina en la médula ósea, en una célula que sufre un cambio y genera las células cancerígenas llamados blastos, que no funcionan como células normales. Estos desplazan a las células normales de la médula ósea. Afecta a las células mieloides (que terminan produciendo los glóbulos rojos, algunos blancos y plaquetas), se allí su nombre. Por esta razón afecta la producción de estas líneas celulares causando disminución de glóbulos rojos (anemia), de plaquetas y de neutrófilos (neutropenia) lo que predispone a las infecciones. Afecta principalmente a los adultos. Requiere un diagnóstico e inicio de tratamiento rápido.

¿Cuáles son los signos o síntomas que pueden aparecer?

Los signos o síntomas que pueden aparecer en las leucemias agudas son los siguientes:

• Cansancio o fatiga
• Fiebre
• Sudoración nocturna
• Moretones que salen sin haberse golpeado
• Petequias (manchitas de sangre muy pequeñas en la piel)
• Dolores en los huesos
• Palidez de la piel
• Dificultad para respirar
• Infecciones

Cuando el número de blastos (células de la leucemia mieloide aguda) es muy elevado, pueden acumularse en los vasos capilares y dificultar el paso de los glóbulos rojos que transportan el oxígeno a los tejidos y órganos del cuerpo y producir inflamación; fenómeno conocido como leucostasis y que debe considerarse una urgencia. Los síntomas que produce este cuadro son: dolor de cabeza, confusión, somnolencia, trastornos en el habla, debilidad en un lado del cuerpo. Pero también puede producir  trastornos visuales y respiratorios.

En general los síntomas aparecen de manera rápida y obligan a consultar al médico.

¿Qué exámenes o pruebas se pueden hacer para el diagnóstico?

Es diagnóstico debe realizarse de manera rápida. Inicialmente el médico realiza el interrogatorio y examen físico en busca de signos o síntomas que puedan ayudar al diagnóstico. Posteriormente se deben realizar una serie de estudios, entre ellos:

• Análisis de sangre: que incluya recuento de glóbulos blancos con fórmula leucocitaria, glóbulos rojos, plaquetas, pruebas de coagulación, fibrinógeno, ácido úrico, LDH, función renal, hepática, serologías, prueba de embarazo en caso (en mujeres en edad fértil), entre los más importantes.
• Frotis de sangre periférica: puede ayudarnos rápidamente a ver la presencia de células malignas en el microscopio.
• Punción aspiración y biopsia de médula ósea: este estudio es fundamental para el diagnóstico, permite detectar la presencia de blastos (células tumorales en la médula ósea). Una vez tomada la muestra de sangre de la médula ósea se envía a: inmunotipificación por citometría de flujo ^(*), citogenético y estudios moleculares ^(**). La biopsia se envía a patología.
• Análisis de líquido cefalorraquídeo: en este tipo de leucemia no se realiza de manera habitual. Su análisis está justificado en pacientes que tengan síntomas que nos indiquen compromiso del sistema nervioso central.
• Estudios por imágenes: no es la forma de manifestación frecuente. Se realizan únicamente cuando existe la sospecha de masas sólidas de células leucémicas en algún órgano, de infecciones, hemorragias u otros problemas relacionados con la enfermedad.
• Ecografía del corazón: para evaluar su funcionalidad previo a recibir tratamiento.

^{(*) Es una técnica que nos permite realizar recuento de células y clasificarlas según su morfología y presencia de ciertos anticuerpos monoclonales.
(**)  citogenética es el estudio de la estructura, función y comportamiento de los cromosomas. Permite detectar alteraciones genéticas, entre ellas traslocaciones,inversiones, deleciones,  importantes al diagnóstico de las leucemias. Los estudios de citogenética y biología molecular permiten correlacionar la presencia de determinadas anomalías cromosómicas y moleculares con tipos específicos de leucemias.}

Una vez que se realiza el diagnóstico. ¿Cuáles son los pasos a seguir?

Los estudios que se realizan al diagnóstico permiten la clasificación del tipo de leucemia mieloide aguda y los factores pronósticos. Existen diferentes subtipos que junto con otros factores como la edad del paciente, el estado general (performance status), alteraciones citogenéticas, moleculares, enfermedad hematológica o tratamiento radio o quimioterapia previos, entre otros; nos permiten optar por el tipo de tratamiento que será mejor para el paciente. Las mutaciones específicas identificadas en los cromosomas de leucemia nos permiten clasificar el pronóstico de un paciente como de riesgo bueno o favorable, normal o intermedio, o malo o desfavorable. Alrededor del 60 por ciento de las personas con leucemia mieloide aguda tienen anomalías cromosómicas. Existen tratamientos que se dirigen a mutaciones genéticas específicas. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es el principal sistema utilizado para clasificar la leucemia mieloide aguda en subtipos. Una vez que contamos con todos los datos propondremos al paciente cuales son las mejores opciones terapéuticas.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento?

La meta del tratamiento de la leucemia mieloide aguda es curar al paciente de la enfermedad. Dentro de la clasificación de este tipo de leucemia, los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) tienen en general tasas de curación más altas en comparación con otros subtipos de leucemia mieloide aguda. Algunos adultos con otros subtipos de leucemia mieloide aguda podrían ser curados o tener largos períodos de remisión. La remisión completa se logra cuando se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Menos de 5% de blastos en la médula ósea.
2. Los conteos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas normales o cerca de los niveles normales.
3. Ausencia de signos o síntomas de leucemia mieloide aguda.

Las opciones de tratamiento se basan en el subtipo de leucemia y los factores pronósticos, pero básicamente se dividen en quimioterapia intensiva y no intensiva.

• La quimioterapia intensiva consta de:

Terapia de inducción: es la primera fase del tratamiento. El paciente recibe altas dosis de quimioterapia para destruir las células leucémicas en la sangre y la médula ósea. Requiere internación. En general los pacientes permanecen en el hospital de 4 a 6 semanas durante esta primera parte del tratamiento, requiere tratamiento endovenoso en la mayoría de los casos. Es en este momento donde puede ocurrir alguna infección o el paciente requerir transfusión de glóbulos rojos y plaquetas. La meta de la terapia de inducción es lograr una remisión completa.

Terapia dirigida: es un tipo de tratamiento donde se utilizan medicamentos u otras sustancias que identifican y atacan células tumorales específicas. Un ejemplo es el tratamiento con  medicamentos específicos que actúan sobre células que presentan ciertas mutaciones específicas y los anticuerpos monoclonales. Se utilizan anticuerpos producidos en el laboratorio que pueden identificar las sustancias de las células tumorales o de las células normales que contribuyen al crecimiento de éste tipo de células; se adhieren a las sustancias y pueden impedir el crecimiento, la diseminación o eliminar las células tumorales.

Luego de la terapia de inducción se realiza una evaluación de la respuesta de la enfermedad al tratamiento con una punción aspiración de médula ósea y según los resultados se decide cual será el tratamiento a seguir.

Terapia posterior a la remisión completa: es necesario administrar más tratamiento luego de que el paciente entre en remisión. Es posible que algunas células de la LMA persistan y no se detecten mediante las pruebas comunes de sangre o de médula. Esta parte del tratamiento se llama terapia posterior a la remisión o de consolidación y el objetivo es destruir cualquier resto de células leucémicas que queden después de la remisión. La quimioterapia forma parte de la terapia posterior a la remisión. Es posible que el trasplante de células madre también forme parte de esta parte del tratamiento en algunos pacientes con LMA. En el caso de los pacientes de riesgo favorable  esta parte del tratamiento consta en general de varios ciclos de quimioterapia intensiva. Los pacientes de riesgo  intermedio o desfavorable rara vez se curan solamente con quimioterapia. En estos casos dentro de las opciones de tratamiento se encuentra el trasplante alogénico de médula ósea (las células madre proceden de un donante compatible, relacionado o no relacionado), que detallaremos más adelante.

En cuanto al número de ciclos de quimioterapia, éste varía de un paciente a otro. En general, los pacientes son hospitalizados durante el período de la terapia posterior a la remisión. El tiempo de internación dependerá del tipo de tratamiento y de los posibles efectos adversos del mismo.

• En cuanto a la quimioterapia no intensiva:

En el caso de pacientes adultos mayores o aquellos pacientes con otras comorbilidades o problemas médicos que no puedan recibir quimioterapia intensiva, existen opciones de tratamiento menos intensivas, que pueden no requerir internación. Las opciones de tratamiento incluyen: 

• Quimioterapia a dosis baja (como con citarabina, combinada o no con otros agentes y administrada en ciclos)
• Tratamiento con hipometilantes como la azacitidina o decitabine (actúan sobre la genética de la leucemia activando y desactivando genes que general la multiplicación celular)
• Tratamiento combinado con hipometilantes e inhibidor de BCL2 (molécula que tiene acción en la laucemia) denominado Venetoclax.
• Tratamiento de sostén, en casos donde no se pueda indicar cualquiera de las anteriores opciones, con transfusiones, hidroxiurea.

¿Qué eventos adversos pueden surgir durante el tratamiento?

El tratamiento de la LMA puede afectar los niveles de células sanguíneas y causar anemia, sangrados o infecciones. En estos casos podrían ser necesarias las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, la realización de cultivos u otros estudios y el tratamiento antibiótico.

A su vez la quimioterapia puede tener muchos efectos secundarios como:

• Náuseas y vómitos
• Caída del cabello
• Cansancio
• Pérdida del apetito
• Diarrea
• Úlceras en la boca

Sin embargo, estos problemas tienden a desaparecer después de que finaliza el tratamiento. Existen tratamientos para la mayoría de los efectos secundarios de la quimioterapia.

Las infecciones pueden ser un problema muy grave para cualquier persona con leucemia mieloide aguda. Los pacientes en casa deberían comunicarse con un médico si aparece algún signo de infección. Puede que el único signo de infección en un paciente que tiene una deficiencia grave de glóbulos blancos sea una fiebre o la aparición de escalofríos. Los pacientes con infecciones también podrían tener tos, dolor de garganta, ardor o dolor al orinar, diarrea, entre otros síntomas.

¿Quiénes estarán pendientes del tratamiento? ¿Cómo será el seguimiento?

Los médicos hematólogos estaremos pendientes del tratamiento y el seguimiento.

El seguimiento médico luego de realizar el tratamiento se realizará con el objetivo de detectar posibles recurrencias, o retornos de la leucemia mediante control clínico (interrogatorio, examen físico) y de laboratorio, repetición de punción-aspiración de médula ósea; evaluar los efectos adversos del tratamiento; ofrecer apoyo al paciente (al igual que seguimiento psicológico por parte de nuestro equipo multidisciplinario).

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA)

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos es un tipo de cáncer por el que la médula ósea fabrica demasiados linfocitos (un tipo de glóbulos blancos). Es una urgencia médica. Se producen grandes cantidad de linfoblastos que desplazan las células normales, ocasionando bajada de los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos normales lo que se traduce en anemia, posibles sangrados e infecciones. Los linfoblastos cancerosos pasan a la sangre y desde ahí pueden invadir otros territorios, otros órganos cercanos o distantes, principalmente ganglios del sistema linfático, pero también el bazo, el hígado u otros órganos. Se puede presentar a cualquier edad pero es más frecuente durante la infancia que en la vida adulta. Requiere de un diagnóstico rápido y posterior inicio de tratamiento.

¿Cuáles son los signos o síntomas que pueden aparecer?

Los síntomas y signos que puede presentar una persona con LLA estarán relacionados con el crecimiento descontrolado de linfoblastos y por la dificultad para la producción de las células sanguíneas normales. Los signos o síntomas que pueden presentarse en esta enfermedad son:

• Dolores en las piernas, los brazos o las caderas
• Mareos o aturdimiento
• Moretones fáciles, que aparecen sin haberse golpeado
• Infecciones frecuentes o que no desaparecen
• Agrandamiento de los ganglios linfáticos
• Fiebre sin causa aparente
• Piel pálida
• Petequias, que son puntos rojos en la piel del tamaño de una cabeza de alfiler
• Sangrados, frecuentes o graves de las encías o nariz por ejemplo
• Dificultad para respirar
• Cansancio o falta de energía Pérdida de peso sin explicación
• Pérdida de peso o de apetito

En general los síntomas aparecen de manera rápida y obliga a consultar al médico.

¿Qué exámenes o pruebas se pueden hacer para el diagnóstico?

La leucemia linfoblástica aguda se diagnostica mediante estudios de sangre y de médula ósea. Se divide en diferentes subtipos y por ello es muy importante realizar las siguientes pruebas para poder clasificarla y orientar el tratamiento.

• Interrogatorio y examen físico: El médico inicialmente le realizará un interrogatorio, preguntando antecedentes personales, familiares, medicación habitual, signos y síntomas en caso de que los presente. Luego realizará un examen físico exhaustivo buscando cualquier signo de la enfermedad.
• Análisis de sangre: donde se realice recuento de glóbulos blancos con fórmula leucocitaria, glóbulos rojos, plaquetas, pruebas de coagulación, fibrinógeno, ácido úrico, LDH, función renal, hepática, serologías, prueba de embarazo en caso (en mujeres en edad fértil), entre los más importantes.
• Frotis de sangre periférica: es un procedimiento sencillo y rápido donde una muestra de sangre se mira al microscopio para determinar si hay células leucémicas, observar la cantidad y clases de glóbulos blancos, de plaquetas y glóbulos rojos. Las personas con LLA suelen tener un nivel alto de células leucémicas (blastos), éstas son células inmaduras que no funcionan como las células maduras normales. La muestra que se toma para el frotis de sangre perférica también puede utilizarse para realizar un análisis citogenético e inmunofenotipificación (por citometría de flujo), que se explican a continuación.
• Punción aspiración y biopsia de médula ósea: este estudio es fundamental para el diagnóstico, permite detectar la presencia de blastos (células tumorales en la médula ósea). Una vez tomada la muestra de sangre de la médula ósea se envía a: inmunotipificación por citometría de flujo ^(*), citogenético y estudios moleculares ^(**) para poder orientar al subtipo de leucemia. La biopsia se envía a anatomía patológica.
• Análisis de líquido cefalorraquídeo: será estudiado en busca de células leucémicas que se puedan haber diseminado hasta el sistema nervioso central. En ocasiones, se realiza después del diagnóstico a fin de determinar si las células leucémicas se diseminaron al encéfalo y la médula espinal. Se administra quimioterapia intratecal después de la extracción de una muestra de líquido para tratar las células leucémicas que se pudieron haber diseminado al encéfalo o a la médula espinal.
• Estudios por imágenes: debido a que la leucemia por lo general no forma tumores, los estudios por imágenes no son tan útiles como lo son para otros tipos de cáncer. En algunos casos se pueden hacer para ayudar a determinar el grado de la enfermedad, si se piensa que puede haberse propagado afectando a órganos distintos a la médula ósea y la sangre.
• Ecografía del corazón: para evaluar su funcionalidad previo a recibir tratamiento.

^{(*) proceso que se utiliza para identificar células sobre la base del tipo de antígenos o marcadores en la superficie de la célula. Este proceso se utiliza para diagnosticar el subtipo de LLA mediante la comparación de las células cancerosas con las células normales del sistema inmunitario.}

^{(**) prueba de laboratorio en la que se observan las células de una muestra de sangre o médula ósea al microscopio para verificar ciertos cambios en los cromosomas de los linfocitos. Dentro de los estudios moleculares, la reacción de cadena de polimerasa (PCR) es una prueba que detecta y mide algunas mutaciones genéticas y cambios cromosómicos que son demasiado pequeños para verse. Esto permite a los médicos determinar la cantidad de células leucémicas que permanecen en el cuerpo después del tratamiento, lo que se denomina enfermedad residual mínima (ERM).}

Una vez que se realiza el diagnóstico. ¿Cuáles son los pasos a seguir?

Los estudios anteriormente mencionados nos ayudan a poder definir qué tipo de leucemia es y el subtipo. Nos ayuda a dividir la LLA en grupos con base en el inmunofenotipo de la leucemia. Por un lado el tipo de linfocito (células B o células T) de donde las células leucémicas provienen y definir cuán maduras son estas células leucémicas. El citogenético nos permite detectar una alteración específica de la enfermedad que conlleva un tratamiento dirigido. Es la presencia del cromosoma Philadelphia (Ph +) y se detecta en aproximadamente uno de cada cuatro adultos con leucemia linfoblástica aguda.

Los subtipos de LLA conllevan cada uno un pronóstico ligeramente diferente, pero otros factores (como cambios genéticos en las células leucémicas) también pueden tener un impacto en ellos. Estos factores ayudan a los médicos a decidir si las personas con cierto tipo de leucemia deben recibir más o menos tratamiento. Entre ellos nombramos:

• Edad
• Conteo inicial de glóbulos blancos
• Subtipo de LLA
• Alteraciones citogenéticas
• Respuesta inicial a la quimioterapia
• Estado de la leucemia después del tratamiento
• Remisión

¿Cuáles son las opciones de tratamiento?

La LLA es una urgencia médica y como tal debe iniciarse el tratamiento de manera rápida. La elección del mismo tiene en cuenta los datos detallados en el punto anterior, y los esquemas de tratamiento por ende difieren. La meta es curar al paciente de la enfermedad. El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda tiene tres fases:

• Terapia de inducción
• Terapia de consolidación (también denominada intensificación)
• Terapia de mantenimiento

Todos los esquemas de tratamiento incluyen profilaxis o tratamiento del sistema nervioso central (SNC). Las terapias de consolidación y mantenimiento se administran al paciente luego de que logre la remisión, por lo cual se denominan terapias posteriores a la remisión.

El tratamiento puede incluir:

• Quimioterapia
• Farmacoterapia
• Un trasplante de células madre
• Nuevos enfoques de tratamiento y medicamentos en fase de estudio (ensayos clínicos)

Terapia de inducción: es el primer ciclo de tratamiento con quimioterapia. Se administra en el hospital, en general los pacientes permanecen internados durante cuatro a seis semanas. El objetivo de esta parte del tratamiento es: 1) matar tantas células leucémicas; 2) normalizar las cantidades de células sanguíneas; 3) eliminar todos los signos de la enfermedad durante un período de tiempo prolongado. Habitualmente se administra quimioterapia intratecal, mediante la realización de una punción lumbar (PL), para prevenir la diseminación de las células leucémicas al encéfalo o erradicarlas en el caso que estén presentes en el líquido cefalorraquídeo.

Terapia dirigida: los medicamentos de terapia dirigida son tratamientos nuevos que pueden usarse para determinados tipos de leucemia. Es el caso de los pacientes que presenten células leucémicas con el cromosoma Filadelfia (Ph +), un cromosoma anómalo que se forma por el intercambio de sustancias entre los cromosomas 9 y 22, lo que forma un nuevo gen llamado BCR-ABL. Las células con el gen BCR-ABL producen una proteína anormal que estimula el crecimiento celular. Existen medicamentos que atacan esta proteína y son los inhibidores de tirosina quinasa (o TKIs): Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib. Se toman diariamente en forma de pastillas.

Terapia posterior a la remisión: es la segunda fase del tratamiento. Cuando conseguimos eliminar las células leucémicas como resultado del tratamiento se llama remisión. La meta de la terapia postremisión es destruir cualquier célula leucémica que haya quedado que puede no estar activa, pero que podría comenzar a crecer nuevamente y causar una recaída. Consta de una terapia de consolidación (intensificación) y una terapia de mantenimiento. La quimioterapia forma la base de esta fase del tratamiento. Para algunos pacientes con LLA, en esta fase del tratamiento es posible que pueda considerarse el trasplante de células madre. La terapia de consolidación se suele administrar en ciclos durante un período de 4 a 6 meses. La terapia de mantenimiento en cambio, suele administrarse durante unos dos años en el caso de los adultos, y de dos a tres años en el caso de los niños. Durante las terapias de consolidación y mantenimiento la mayoría de las personas reciben medicamentos diferentes de los que recibieron durante la terapia de inducción.

¿Qué eventos adversos pueden surgir durante el tratamiento?

El objetivo del tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda es matar las células de la enfermedad. Pero el tratamiento también afecta las células sanas, por lo tanto puede afectar los niveles de células sanguíneas y causar anemia, sangrados o infecciones. En estos casos podrían ser necesarias las transfusiones, la realización de cultivos u otros estudios y el inicio de tratamiento antibiótico.

Otros efectos secundarios de la quimioterapia son:

• Náuseas y vómitos
• Caída del cabello
• Cansancio
• Pérdida del apetito
• Diarrea
• Úlceras en la boca

Las infecciones pueden ser un problema grave para los pacientes con laucemia. Dentro de los signos que deben alarmarlos se encuentran los anteriormente nombrados y: fiebre o escalofríos, tos, dolor de garganta, ardor o dolor al orinar, diarrea, entre otros síntomas.

No todos los pacientes presentan efectos secundarios. Existen tratamientos para prevenir o manejar las náuseas, los vómitos, la diarrea y otros efectos secundarios. En general, estos problemas tienden a desaparecer después de que finaliza el tratamiento.

¿Quiénes estarán pendientes del tratamiento? ¿Cómo será el seguimiento?

Desde el momento del diagnóstico el seguimiento lo realizará su médico hematólogo junto con su equipo de trabajo. Se realizarán controles que incluyen: interrogatorio, examen físico, análisis de sangre, y a veces, también es necesario realizar pruebas de médula ósea para evaluar la respuesta al tratamiento. En cada consulta usted podrá evacuar las dudas que vayan surgiendo y el médico le explicará. El tratamiento es prolongado y estará acompañado en cada momento.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

Esta leucemia es un tipo de cáncer que se origina en determinadas células productoras de sangre de la médula ósea. Es una enfermedad que ocurre mayormente en los adultos. En esta enfermedad se produce una mutación (cambio genético) en las formas inmaduras de las células mieloides (son las que terminan produciendo glóbulos rojos, plaquetas, y la mayoría de los tipos de glóbulos blancos (excepto linfocitos). En las células de leucemia mieloide crónica se presenta un cambio en el cromosoma 22, este cambio se conoce con el nombre de cromosoma Philadelphia (Ph). El cromosoma Ph se forma cuando un fragmento del cromosoma 22 se desprende y se adhiere al extremo del cromosoma 9. Este cambio genético del que hablamos, forma un gen anormal llamado BCR- ABL, que convierte la célula en una célula de LMC. Las células leucémicas crecen, se dividen y se acumulan en la médula ósea y en la sangre periférica. También las células pueden diseminarse a otras partes del cuerpo, incluyendo el bazo. La LMC es una leucemia de crecimiento lento, pero puede haber ocasiones en la que se transforme a leucemia aguda. Para ello la LMC se divide en diferentes fases (crónica, acelerada, blástica), dependiendo de las características celulares y la presencia de células inmaduras, todo ello es relevante al momento de indicar el tratamiento, ya que depende de la fase en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico.

¿Cuáles son los signos o síntomas que pueden aparecer?

Algunos de los síntomas que se describen para esta enfermedad son:

• Debilidad
• Más cansancio del habitual
• Sudores nocturnos
• Palidez
• Pérdida de peso
• Fiebre
• Agrandamiento del bazo (se siente una masa debajo del lado izquierdo de las costillas)
• Dolor o una sensación de saciedad precoz (que se llena muy rápido cuando come)

Muchos de los signos y los síntomas de LMC ocurren porque las células leucémicas reemplazan a las células normales de la médula ósea ocasionando que no se produzcan suficientes cantidades de glóbulos rojos, blancos ni plaquetas, causando:

• Anemia: es la disminución de glóbulos rojos. Puede causar cansancio, debilidad y dificultad para respirar.
• Leucopenia: es la disminución de glóbulos blancos normales. Aumenta el riesgo de infecciones. A pesar de que los pacientes con LMC pueden tener un número muy alto de glóbulos blancos, las células leucémicas no protegen contra las infecciones.
• Neutropenia: número de neutrófilos bajo (tipo de glóbulos blancos que nos ayudan a combatir las infecciones). Esto hace que el riesgo de contraer infecciones sea más alto.
• Trombocitopenia: es la disminución del número de plaquetas. Esto puede ocasionar moretos frecuentes, sangrados por ejemplo de encías o nariz, en materia fecal, en orina. Algunos pacientes con LMC presentan un número aumentado de plaquetas, lo que se denomina trombocitosis. Esas plaquetas, en general no funcionan como deberían, lo que puede generar también problemas de sangrado y moretones.

Tener en cuenta que estos síntomas no son exclusivos de la LMC, pueden ocurrir también en otros tipos de cáncer.

¿Qué exámenes o pruebas se pueden hacer para el diagnóstico?

Muchas veces los pacientes con LMC no presentan síntomas y el diagnóstico de la leucemia se detecta cuando el médico pide exámenes de sangre por algún problema médico no relacionado o durante una revisión médica de rutina. Se realizará al diagnóstico:

• Interrogatorio y examen físico: en busca de síntomas y/o signos de la enfermedad.
• Análisis de sangre: laboratorio que incluya hemograma, función renal, hepática. En la LMC la cantidad de glóbulos blancos es más alta de lo normal, la cantidad de glóbulos rojos es menor de lo normal y la de plaquetas puede ser mayor o menor de lo normal.
• Frotis de sangre periférica: se coloca una pequeña cantidad de su sangre en un portaobjetos para que el médico analice las células con un microscopio. La mayoría de las personas con leucemia mieloide crónica como hemos nombrado anteriormente tienen valor elevado de glóbulos blancos con muchas células jóvenes (inmaduras) llamadas mieloblastos o blastos. Los médicos pueden observar el tamaño y la forma de las células que caracterizan a esta enfermedad.
• Punción aspiración y biopsia de médula ósea: no siempre es necesario, muchas veces con las pruebas de sangre periférica alcanza para realizar el diagnóstico. El médico analiza la muestra de médula ósea en el microscopio (medulograma) para ver las características, formas, presencia o no de células inmaduras, se envía material para estudio citogenético, para detectar la presencia del cromosoma Philadelphia que comentamos inicialmente o del gen de fusión BCR-ABL que será de utilidad para el seguimiento y la respuesta al tratamiento de la enfermedad. La anatomía patológica de la médula ósea también nos ayudará a certificar el diagnóstico.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento? ¿Cuánto tiempo durará mi tratamiento?

Para iniciar el tratamiento de un paciente con LMC se deben tener en cuenta varios factores, entre los que se nombran: la fase de la LMC al momento del diagnóstico, comorbilidades del paciente (antecedentes o enfermedades previas o actuales), riesgos (tiene en cuenta signos clínicos, laboratorio) y la edad. Entre las metas del mismo se mencionan: 1) normalizar los niveles de células sanguíneas; 2) destruir todas las células que contengan el gen BCR-ABL.

La fase crónica de la enfermedad es la más frecuente. La mayoría de las personas presentan sangrados ni infecciones. El bazo que muchas veces se encuentra agrandado con el tratamiento vuelve a su tamaño normal. En general el tratamiento es prolongado y bien tolerado.

A veces los médicos usan el tratamiento con hidroxiurea (Hydrea®) para disminuir la cantidad de glóbulos blancos. Los médicos suelen suspender la hidroxiurea e iniciar la farmacoterapia una vez que se confirma el diagnóstico de leucemia mieloide crónica.

Farmacoterapia: el tratamiento que se utiliza para la LMC en fase crónica es un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI), entre ellos: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib o Bosutinib. Si se inicia el tratamiento con uno de ellos y se pierde la respuesta que se había logrado o en realidad el medicamento nunca funcionó bien se puede aumentar la dosis o cambiar a otro TKI. El Ponatinib es una opción luego de que se haya intentado el tratamiento con todos los demás TKI o si las células de la leucemia desarrollan posteriormente la mutación T315I. Cambiar a otro inhibidor de la tirosina cinasa también es una opción si la persona no puede tomar el que se le indicó debido a la mala tolerancia o eventos adversos.

Existen diferentes eventos adversos que puede surgir durante el tratamiento con los TKI y éstos varían de uno a otro, se nombran en rangos generales algunos de ellos:

• Conteos bajos de células de la sangre (glóbulos rojos, blancos, plaquetas)
• Sarpullido
• Calambres
• Náuseas y vómitos
• Diarrea
• Exceso de líquido en los pulmones
• Aleraciones en el electrocardiograma
• Sobrecarga de líquidos en el cuerpo

Terapia biológica (interferón): son una familia de sustancias producidas por nuestro sistema inmunitario. El interferón alfa es el que se usa con más frecuencia para la LMC. Reduce el crecimiento y la división de las células leucémicas. Alguna vez se consideró que el interferón era el mejor tratamiento para la LMC, pero se ha demostrado actualmente que los TKI son el tratamiento de elección, y el interferón se usa en pocas ocasiones.

En la fase acelerada de la leucemia mieloide crónica, la meta de la terapia es destruir todas las células que contienen el gen cancerígeno BCR-ABL, o hacer que la enfermedad de la persona vuelva a la fase crónica. Los TKI son tratamientos eficaces.

En el caso de la fase blástica, según el paciente, la edad, comorbilidades, el tratamiento es TKI o TKI asociado a esquema de quimioterapia, ya que el objetivo también es destruir todas las células que contienen el gen BCR-ABL. En casos muy específicos se puede la necesidad/posibilidad de un trasplante de médula ósea. Muchas veces los médicos indican tratamiento con hidroxiurea que se toma vía oral y ayuda a disminuir el número de glóbulos blancos antes del inicio del tratamiento definitivo.

¿Es necesario estar hospitalizado durante todo o alguna parte del tratamiento?

El tratamiento es ambulatorio, es decir los pacientes toman la medicación vía oral en sus casas, exceptuando los pacientes en crisis blástica que requieran tratamiento con quimioterapia y en ese caso deban ser internados.

¿Quiénes estarán pendientes del tratamiento y de la respuesta al mismo?

Los médicos hematólogos son los que estarán pendientes del tratamiento, los controles y la respuesta al mismo. Se realizarán controles: clínico con examen físico, interrogatorio para evaluar tolerancia al tratamiento y análisis de sangre donde se controlarán ciertos parámetros que necesitan controlarse durante el tratamiento, al igual que la muestra para evaluar el gen BCR-ABL. Específicamente para ver si va disminuyendo el porcentaje con respecto al valor del diagnóstico y poder evaluar así la respuesta al tratamiento.  

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)

La leucemia linfática crónica es un tipo de cáncer que comienza en la médula ósea, produce demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco que ayuda a combatir las infecciones). Los linfocitos nacen en la médula ósea y circulan por todo el organismo a través de la sangre y los conductos linfáticos. En la LLC, los linfocitos B sufren cambios de tipo tumoral que hace que se acumulen en los tejidos, órganos linfáticos y en la sangre. Las células de la leucemia linfática crónica no combaten las infecciones como lo hacen los linfocitos normales. Puede afectar los glóbulos rojos, glóbulos blancos y las plaquetas. Es una enfermedad de los adultos. 

Muchas personas tienen una LLC de progresión lenta, no presentan síntomas ni manifestaciones de la enfermedad durante muchos años por lo que no necesitan recibir tratamiento de inmediato. En otras personas en cambio, la progresión se presenta de manera más rápida y necesitan recibir tratamiento después del diagnóstico.

¿Cuáles son los signos o síntomas que pueden aparecer?

En general la LLC se manifiesta generalmente como un aumento de los linfocitos, por encima de los límites normales en un análisis de sangre de control. Muchas veces no presenta síntomas. Con el tiempo, puede desarrollase con lentitud y al cabo de años puede producir síntomas o alteraciones en el organismo que necesiten tratamiento. En otros pacientes, la LLC se desarrolla de manera más rápida, tiende a producir acúmulos patológicos de linfocitos o daños de órganos y sistemas del paciente, y necesita iniciar tratamiento pronto.

Entre los signos y síntomas de la leucemia linfática crónica se incluyen:

• Hinchazón sin dolor de los ganglios linfáticos en el cuello, la axila, ingle u otros sitios.
• Bazo agrandado
• Más cansancio de lo normal
• Infecciones a repetición
• Dificultad para respirar
• Pérdida de peso sin razón aparente

A veces, las personas presentan síntomas como dolores del cuerpo, sudoración nocturna o fiebre, que no son síntomas exclusivos de la LLC sino que también se presentan en otras enfermedades.

¿Qué exámenes o pruebas se pueden hacer para el diagnóstico?

En la mayoría de los casos la LLC se identifica por un análisis de sangre, en un paciente sin síntomas. Lo que se observa es recuento anormalmente elevado de leucocitos (glóbulos blancos).

Por lo tanto para poder diagnosticar la enfermedad se realiza:

• Interrogatorio y examen físico en busca de ganglios o bazo agrandados de tamaño u otros síntomas o signos que puedan orientarnos al diagnóstico.
• Análisis de sangre: hemograma, formula leucocitaria, serologías, B2 microglobulina y otros parámetros necesarios al diagnóstico.
• Frotis de sangre periférica: se extiende en un portaobjetos una pequeña muestra de sangre para que el hematólogo pueda ver al microscopio. Los linfocitos de la LLC tiene una característica particular y y algunos aparecen rotos formando las llamadas manchas de Grumpetch.
• Citometría de flujo de sangre periférica: se hace para averiguar si la leucemia linfocítica crónica es la causa del conteo alto de linfocitos. La citometría de flujo también muestra si la leucemia linfocítica crónica es de células B o de células T.
• Muestras para estudio citogenético y molecular de ciertas mutaciones específicas de LLC que ayudan a determinar el pronóstico de la enfermedad.
• Punción-aspiración de médula ósea y la biopsia: no son necesarias para el diagnóstico, pero podrían ser de utilidad en casos seleccionados.
• Biopsia ganglionar: en el caso de adenopatías que aumentaran rápidamente en un paciente con LLC conocida
• Estudio por imágenes: ya se Tomografia axial computada, Tomografía por emisión de positrones, en caso de ser necesario.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento? ¿Cuánto tiempo durará mi tratamiento?

Como hemos dicho anteriormente, dado que la LLC suele crecer lentamente, no todas las personas necesitan tratamiento al momento del diagnóstico. Según como evolucione la enfermedad puede ser necesario iniciar tratamiento. En esta enfermedad existe un modelo estadificación que utilizamos los médicos para ayudar a planificar el tratamiento de las personas que lo necesiten y ciertos criterios estrictos que se debe cumplir. Se basa en aspectos clínicos, de imágenes y laboratorio. Las metas del tratamiento son: 1) Retrasar la proliferación de las células de la LL; 2) lograr períodos prolongados de remisión (es decir, cuando no hay signos ni síntomas de la LLC y las personas se sienten bien para hacer sus actividades); 3) Ayudar a las personas a sentirse mejor si presentan infecciones, cansancio, falta de aire u otros síntomas.

Al momento de planificar un tratamiento en pacientes con LLC se tiene en cuenta: 1) etapa de la leucemia (riesgo bajo, intermedio, alto): 2) laboratorio y examen físico; 3) edad de la persona, comorbilidades. El tratamiento debe adaptarse a las características de la LLC y a las condiciones del paciente, para poder entonces conseguir efectividad sin producir toxicidades o lograr las menores posibles.

Las terapias actuales no les ofrecen a los pacientes una cura para la leucemia linfocítica crónica, pero hay tratamientos que ayudan a controlar la enfermedad. Los tratamientos para la LLC incluyen:

• Observar y esperar: el paciente necesita consultas de seguimiento con el médico, donde él lo examinará para ver si hay algún cambio en su estado de salud y realizará laboratorio para objetivar si hay algún cambio en el mismo.

• Quimioterapia: tratamiento con medicamentos que destruyen o dañan las células cancerosas. Algunos medicamentos se administran por vía oral. Otros medicamentos se administran a través de una vena (intravenoso). La quimioterapia se suele dar en ciclos, que son un período de tratamiento de unos días seguido de un período de descanso para permitir que su cuerpo se recupere. Los ciclos de quimioterapia se dan generalmente cada 4 semanas. En general se dan en un número no mayor de seis. A menudo se usan dos o más medicamentos juntos. Para el tratamiento de las personas con leucemia linfática crónica, se administran los medicamentos fludarabina, ciclofosfamida, bendamustina, todos aprobados por la FDA, y otros medicamentos estándar de la quimioterapia.

• Terapias dirigidas: estos nuevos fármacos atacan uno o más blancos específicos en las células de la LLC y son letales para ellas. La mayoría de los medicamentos se administran como pastillas y en general provocan efectos secundarios más leves que la quimioterapia. El ibrutinib es la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, luego también existen otros medicamentos como el Venetoclax, Idelalisib. Se pueden utilizar solos o combinados, según los esquemas de tratamiento.

• Terapias con anticuerpos monoclonales: son tratamientos que emplean proteínas del sistema inmunitario (anticuerpos) producidas en el laboratorio. Las terapias con anticuerpos monoclonales se dirigen a un objetivo específico en la superficie de las células de la leucemia linfocítica crónica. El anticuerpo se une a la célula y después la célula muere. Este tipo de terapia se administra por vía intravenosa. Las terapias con anticuerpos monoclonales causan algunos efectos secundarios. Generalmente, los efectos secundarios son más leves que los efectos secundarios de la quimioterapia (vea la página 34). El rituximab, el obinutuzumab, el ofatumumab y el alemtuzumab. Estos medicamentos se administran por infusión intravenosa (IV) lenta, durante varias horas. Si se dan en monoterapia, como infusiones una vez por semana, para luego espaciarse. Si se combinan con quimioterapia, una vez al mes coincidiendo con el comienzo del ciclo.

Las opciones de tratamiento para leucemia linfática crónica son variadas y en gran medida depende de la edad y condiciones del paciente y la gravedad de la enfermedad. El médico optará por la mejor opción en cada caso y en conjunto decidirán el tratamiento en caso que así lo requiera.

¿Quiénes estarán pendientes del tratamiento y de la respuesta al mismo?

Los médicos hematólogos son los que estarán pendientes de su seguimiento luego del diagnóstico de la enfermedad. Realizará controles clínicos y de la laboratorio periódicamente aunque este realizando o no tratamiento. Durante las consultas, el médico realizará un interrogatorio y examen físico para ver cómo se encuentra. Puede que considere realizar análisis de sangre o pruebas de médula ósea para evaluar respuesta al tratamiento. Si el paciente se encuentra dentro del grupo de los que no requiere tratamiento los controles se realizarán durante períodos más largos pero las consultas para su seguimiento deben continuar regularmente. Es importante que en cada consulta aproveche para consultar dudas o preguntas que se vayan generando.

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGÍA Y UTH
Instituto Alexander Fleming
Mayo 2022